Die Geschichte der Schule geht auf die Mitte des 17. Jahrhunderts zurück. Kurfürst Philipp Wilhelm wollte die Bildung in der Residenzstadt Düsseldorf verbessern. Seine Tochter Eleonora unterstützte das Anliegen ihres Vaters und setzte sich dafür ein, die Mädchen von den Schwestern des Aachener Klosters der Ursulinen unterrichten zu lassen. Nach anfänglichen Schwierigkeiten konnten die für den Schulbetrieb notwendigen Voraussetzungen geschaffen werden. Der Unterricht wurde im Jahr 1779 aufgenommen, zunächst auf dem Gelände des heutigen Theresienhospitals, dann in einem benachbarten Gebäude der Straße „Alte Stadt“. Am 2. Juni 1684 schenkte Kurfürst Johann Wilhelm den Ursulinen den Bauplatz für das Kloster und die Schule, einem Teil des heutigen Schulgeländes. Ab 1684 errichtete der Orden den Klosterbau, der als Wohnhaus, Kapelle und Schulgebäude diente. Von Anfang an gab es zwei getrennte Schulen. Eine richtete sich an die Mädchen der Stadtbevölkerung und vermittelte ihnen unentgeltlich eine Elementarbildung. Die andere Schule hingegen war kostenpflichtig, mit einem Pensionat verbunden und wurde von den Töchtern der Beamten und des Hofpersonals besucht. Neben der Vermittlung elementarer Kenntnisse wurden die Schülerinnen in Handarbeiten und Musik unterrichtet. Auch die französische Sprache spielte im Schulbetrieb eine wichtige Rolle, nicht zuletzt wegen ihrer kulturellen Bedeutung für die Bildung im 17. Jahrhundert und der Tatsache, dass viele Schwestern des Ordens Französisch sprachen. 

Aufgrund fehlender Quellen ist es unklar, wann die ersten selbstständigen Schulgebäude der Ursulinen errichtet wurden. Bekannt ist lediglich der Weihetermin der Herz-Jesu-Kapelle am 30. Mai 1700. Zudem lässt sich erschließen, dass es in den Jahren 1707, 1724 zu Erweiterungen des Schulgebäudes gekommen ist. Der Ausbau des Schulbetriebs und die Gründung weiterer Niederlassungen des Ordens von Düsseldorf aus deuten auf eine erste Blüte der Ursulinenschulen hin, die jedoch bereits in der Mitte des 18. Jahrhunderts endete. Neben den finanziellen Sorgen der Schule kam die ablehnende Haltung gegenüber der katholischen Kirche in der Aufklärung hinzu. Nur durch den intensiven Einsatz einzelner Ursulinen und ihrer Familien gelang es, die schwierigen Zeiten zu bewältigen und sogar einen Neubau der Schule zu finanzieren. Aufgrund der Bauunterlagen wissen wir, dass 1781 rund 80 Schülerinnen den Unterricht besucht haben. 

Doch nicht nur finanzielle Probleme und politische Vorbehalte erschwerten die Bildungsarbeit der Ursulinen. Im 18. Jahrhundert kam es immer wieder zu Gefährdungen und Einschränkungen des Schulbetriebs durch Kriege. Beim Spanischen Erbfolgekrieg (1702) und bei der Beschießung der Stadt im Jahre 1756 musste der Klosterkonvent aufgelöst werden. Die Schwestern flohen in andere Orte. Auch die Französische Revolution wirkte sich auf die Schule aus. Zahlreiche Emigranten, Geistliche, aber auch 35 Kinder lebten in dieser Zeit im Kloster. Bei der Bombardierung und beim Stadtbrand flohen die Schwestern im Jahr 1794 nach Derendorf. Von der anschließenden Plünderung Düsseldorfs waren auch die Ursulinen betroffen.

Die größte Gefährdung für den Bestand der Ursulinenschulen gingen ab 1773 von der staatlichen Schulpolitik aus, die im Rahmen der Finanz- und Reorganisationspolitik mit der Säkularisation verbunden war. Neue, laizistisch ausgerichtete Schulen wurden in Düsseldorf errichtet und traten nun in eine Konkurrenz zu den beiden Ursulinenschulen. Zudem wurden die Ursulinen ab 1803 einer umfassenden staatlichen Kontrolle unterworfen. Sie durften sich zwar weiter mit der Erziehung von Mädchen in der Schule befassen, sollten jedoch baldmöglichst ersetzt werden. Zudem wurde dem Orden die Aufnahme von Novizinnen untersagt. Noch während der französischen Besatzungszeit setzten sich diese Bemühungen fort, die mit der Verbesserung des Schulwesens begründet wurden. Trotz der stärkeren Überwachung des Schulbetriebs und der Distanz der Schulaufsicht wurden die Ursulinenschulen bei staatlichen Kontrollen durchaus gelobt.

Der Alltag der Ursulinenschulen im Kaiserreich war mit erheblichen staatlichen Repressionen verbunden. Der Kulturkampf traf sie mit voller Härte. Die Behörden suchten nach allen erdenklichen Mängeln, um die Bildungseinrichtungen des Ordens in Düsseldorf zu schließen. Obgleich die Schwestern immer wieder auf bestehende Verträge und Vorrechte verwiesen, konnten sie sich gegen die Kulturkampfmaßnahmen letztlich nicht behaupten: Die Elementarschule und die höhere Lehranstalt wurden aufgrund des preußischen Gesetzes über Orden und Kongregationen vom 31. Mai 1875 zum 1. Oktober 1875 aufgelöst. Die Schwestern verkauften das Kloster und das Schulgebäude. Danach zogen sie ins Ausland, zunächst nach Maastricht und dann nach Roermond. Eine Gruppe engagierter Bürger konnte die Immobilien erwerben, um sie den Schwestern später wiederzugeben. 

Schon im Dezember 1883, mit dem Ende des Kulturkampfes, gab es Bemühungen um die Wiedereröffnung der Schulen. Nachdem die Düsseldorfer Ursulinen durch Erlass des Staates wieder tätig werden durften, konnte der Schulbetrieb am 7. Mai 1888 beginnen, was von der städtischen Bevölkerung mit allgemeiner Begeisterung aufgenommen wurde. Der Unterricht beschränkte sich nicht nur auf die Elementarschule, die Schwestern unternahmen auch Anstrengungen, das Bildungsangebot zu erweitern. Das erklärte Ziel war es, die Nachfrage nach höherer Mädchenbildung zu befriedigen und die Zulassung der eigenen Schülerinnen zum Studium zu ermöglichen.

Der Erfolg gab den Ursulinen recht. Die Zahl der Schülerinnen wuchs von 204 (1899) auf rund 539 (1915) an. Aufgrund der Errichtung neuer Wohnquartiere und der ständig wachsenden Nachfrage wurde schließlich auf dem Fürstenwall die St. Angela-Schule als Filiale eröffnet. Das Ziel, auch Mädchen durch Bildung einen Zugang zum Studium zu ermöglichen, wurde 1908 durch Regierungserlasse ermöglicht. Die St. Ursula-Schule erreichte die Voraussetzungen bereits 1909 und wurde am 1. Februar 1912 offiziell zum Lyzeum erhoben. Damit erhielten die Absolventinnen der Ursulinenschule Studienberechtigungen. Doch diese Erfolgsgeschichte wurde weiterhin von wachsenden finanziellen Sorgen der Ursulinen getrübt. Denn bereits seit der Jahrhundertwende reichten die Mittel der Schwestern längst nicht mehr, die Kosten der Schulen zu tragen. Man war auf Zuwendungen angewiesen, um den Schulbetrieb aufrecht zu erhalten. Wiederholt wurden Anträge auf finanzielle Unterstützung an die eher liberale Stadtverordnetenversammlung gestellt - und immer wieder abgelehnt. 

Nach dem Ersten Weltkrieg setzte sich das Wachstum der St. Ursula-Schulen fort. Die Schulen erweiterten aufgrund des wachsenden Interesses in der Weimarer Republik ihr Angebot. Neben den vier Grundschulklassen gab es weiterhin das Lyzeum mit sechs Klassen. Zudem wurde Zusatzunterricht in Latein erteilt, um den jungen Frauen das Studium zu ermöglichen. Seit 1926 gab es zudem eine staatlich anerkannte Frauenschule, die in ein- und zweijährigen Lehrgängen Kindergärtnerinnen und Hortnerinnen ausbildete. Daneben betrieben die Schwestern einen Kindergarten, ein Silentium, Kurse für Körperschulung, Gymnastik, Schwimmen, Kochen und Nadelarbeit; sie vermittelten Erholungsaufenthalte, die oft unter Aufsicht der Lehrkräfte durchgeführt wurden. Überschattet wurde die pädagogische Aufbruchsstimmung durch die Weltwirtschaftskrise. Viele Eltern überlegten, ob sie sich die höhere Schulbildung ihrer Töchter noch leisten konnten. Dies spiegelte sich im Rückgang der Schülerzahlen wider. Gleichwohl besuchten im Jahr 1931 noch rund 440 Schülerinnen die Frauenschule, 650 das Lyzeum und 100 Kinder die Vorschule an der Ritterstraße. 

Im Nationalsozialismus verschlechterte sich die Situation für die Düsseldorfer Bildungseinrichtungen der Ursulinen. Das Reichskonkordat sicherte keineswegs ihren Bestand. Vielmehr führten die staatlichen Maßnahmen zu massiven Eingriffen. So wandelte sich auch hier die Stellung der Direktorin, die seit Ende 1933 an Beschlüsse der Lehrerkonferenz nicht mehr gebunden war. Ungeachtet der Anpassungen des Schulbetriebs an die neuen staatlichen Vorgaben wurde von den Nationalsozialisten weiterer Druck auf die Ursulinenschulen ausgeübt. Der Reichserziehungsminister beschloss durch Erlass vom 25. April 1936 den „Abbau“ der Ursulinenschulen. Zwar versuchte die damalige Direktorin der St. Ursula-Schule durch Hilfeersuchen die Schule zu retten, doch alle Bemühungen blieben vergebens. Auch die St. Angela-Schule wurde im Folgenden durch den Druck der Nationalsozialisten aufgegeben und in städtischer Trägerschaft weitergeführt. Nach Ausbruch des Zweiten Weltkrieges verfügte der Oberpräsident der Rheinprovinz am 26. Oktober 1939 die Schließung der St. Ursula-Schule mit Ende des Schuljahres 1939/40. Doch infolge der nationalsozialistischen Repressionen und des Abbaus der Schule waren die Schülerzahlen bereits drastisch gesunken. Besuchten 1934 noch 338 Mädchen die Schule, so waren es 1939 nur noch 101. In den folgenden Jahren stand die Schule leer. Pfingsten 1943 brannte das Kloster samt Kapelle und Schule aufgrund eines Bombenangriffs bis auf die Umfassungsmauern nieder.

Nach dem Zweiten Weltkrieg begannen die Ursulinen bereits im Jahr 1945 mit dem Wiederaufbau des Klosters und der Schule. Noch im selben Jahr konnte die St. Ursula-Schule mit 45 Mädchen den Schulbetrieb wieder aufnehmen. In den folgenden Jahren stieg die Zahl der Schülerinnen mit der Wiederherstellung der Klassenräume bis zur Gründung der Bundesrepublik Deutschland im Jahr 1949 auf über 457 an. Durch das Inkrafttreten des Grundgesetzes und der Landesverfassung von NRW wurden die katholischen Bildungseinrichtungen als Ersatzschulen staatlich anerkannt. Wenn man beim Wiederaufbau des alten Kloster- und Schulgebäudes noch mit 600 Schülerinnen gerechnet hatte, musste man in den 70er-Jahren feststellen, dass sich ihre Zahl trotz der Änderungen in der Schullandschaft fast verdoppelt hatte. Damit waren Raumnöte verbunden, die durch einen Erweiterungsbau behoben werden sollten. Dieser wurde im Jahr 1983 eingeweiht. Auch sonst waren die Jahre von Veränderungen geprägt. Hierzu gehörte die Einführung der Koedukation, also die Öffnung der Schule für Jungen. Sie setzte infolge der sinkenden Geburtenrate und des damit verbundenen Rückgangs der Anmeldezahlen ein. Zudem konnte dieser Schritt die wachsende Nachfrage nach einer katholischen Ersatzschule von Eltern aus der Altstadt und dem Düsseldorfer Süden befriedigen. Neue Unterrichtsaktivitäten wie Wettbewerbe, Projekttage oder Charity Walks wurden eingeführt, die das Schulleben bis zum heutigen Tag prägen. Im Jahr 1990 änderte man den Schulnamen der St. Ursula-Schule in St.-Ursula-Gymnasium, da es zu Verwechslungen der Schulform gekommen war. Als Erweiterung des Schulgebäudes kam die renovierte Kreuzherrenkirche hinzu, die seitdem für Messen und Schulveranstaltungen genutzt wird, während sie zuvor lange Zeit profaniert als Pferdestall, Tabaklager, Munitionsdepot oder Finanzamt gedient hatte. Den wichtigsten Einschnitt des Jahres 1990 stellte jedoch der Wechsel des Schulträgers dar. Über 308 Jahren hatte die Schule unter der Aufsicht des Ursulinenordens gestanden und wurde nun vom Erzbistum Köln übernommen. Aufgrund fehlender Schwestern konnte der Orden die Aufgabe des Schulträgers nicht mehr stemmen. Dennoch wohnten die Ursulinen noch bis zum Jahr 1995 im Kloster und zogen dann nach Bad Münstereifel und Kaarst. Mittlerweile befinden sich die Sitze des Konvents in Kaarst und Köln-Ehrenfeld. Nach dem Umzug der Schwestern wurde der Klosterbau entkernt und in sechs Klassenräume sowie in einen Verwaltungstrakt mit Lehrerzimmer umgewandelt. Dies waren die letzten größeren Veränderungen des Schulgeländes, nachdem die Kreuzherrenkirche der Schule übereignet worden war, der „Kinderbau“ 1992 einer doppelstöckigen Turnhalle weichen musste und die alte Turnhalle an der Ursulinengasse 1993 in einen Klassentrakt umgewandelt worden war.

Auch die letzten Jahrzehnte in erzbischöflicher Trägerschaft waren mit einem tiefgreifenden Wandel verbunden. So leitete mit Michael Baltes von 2000 bis 2019 erstmals ein Mann die Geschicke der Schule. Zudem wurde ein neues Stundenraster eingeführt, das die Abkehr von der 45-Minuten-Stunde bedeutete. Die moderne Computertechnik hielt Einzug, z. B. in Form der neuen Fachräume für Physik und Informatik, der multimedialen Ausstattung der Klassenräume sowie der iPad-Trolleys, die den Schülerinnen und Schülern neue Lernwege eröffnen. Auch die Einführung einer digitalen schulischen Lernplattform und des online abrufbaren Stundenplans veränderten in den vergangenen Jahren das schulische Leben. Doch in erster Linie waren es neue pädagogische Angebote wie Arbeitsgemeinschaften, musische Veranstaltungen, Programme zum sozialen Lernen und nicht zuletzt die unterschiedlichen Schüler- und Lehrerpersönlichkeiten, die an dieser Stelle nicht erfasst werden können, jedoch den Wandel der Schulgemeinschaft prägten und prägen.